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便血 可能是大腸癌前兆

張瓈文

　

　許多人以為便血是痔瘡造成，反而忽略了大腸癌的可能性，醫師呼籲，大便出血不能大意，年輕人也切莫以為大腸癌與自己無關，因為臨床上發現病例年紀愈來愈輕，甚至還有人年僅十八歲。 　書田診所胃腸肝膽科主任王志堂說，有位八旬老翁軟便帶血長達一年多，但並不以為意，以為是痔瘡出血，直到前陣子檢查攝護腺，才意外發現乙狀結腸癌。他指出，大便出血不一定是痔瘡，七成的大腸癌患者都有便血症狀。 　王志堂說，大腸癌雖然好發於五十歲以上的中老年人，但近年因為飲食西化，病人有年輕化的趨勢，他的病人中還有年僅十八歲的大學生。 　值得注意的是，年輕患者大腸癌惡化的速度比老年人快，預後也較老年人差。王志堂解釋，年輕人的癌症惡性度通常比較高，而且年輕人容易忽略癌症的症狀，發現時經常已經接近末期。 　他提醒，如果家中曾有親人得過胃癌、卵巢 癌、乳癌、腸癌者，應定期做大腸鏡篩檢；四十歲以上應每半年檢查糞便潛血反應，每年做一次大腸直腸鏡，早期發現，早期治療。此外，瘜肉與腸癌關係密切，發生癌症的機率極高，建議有瘜肉的患者最好切除，並定期作追蹤檢查。

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維他命D加鈣可以預防大腸腺瘤的發生

翰晃

　

　　

我們都知道大腸癌的發生是以上皮的發育異常後產生腺瘤，這些腺瘤最後有轉變成大腸癌的可能。所以醫師在為病患做大腸鏡檢查時，如果發現有腺瘤的話，都會將它切除以絕後患。 　　因此防患大腸癌的方法，可以從不讓腺瘤發生著手；最近有一篇報導指出除了維他命D以外加上鈣的補充可以減少大腸腺瘤的發生，進而預防大腸癌。這一篇報導是黎巴嫩的巴冒斯醫學院的戈勞博士所發表的一篇文章。 　　他們收集了2918位，在最近三個月內有發生大腸腺瘤的病患，給予服用維他命D及鈣，經過四年以雙盲方式追蹤，其中有803位可用的資料，分析結果顯示必須補充鈣質加上維他命D才可以減少大腸腺瘤的發生，單獨使用鈣的話，血清中如果維他命D不能到達某種程度，也沒有效果，也就是說必須這兩種併用才能達到這個效果。戈勞博士認為它的作用機轉並不是很明確，鈣質加上維他命D之間代謝性的相互作用，一般是發生在骨頭和正常腸道 (小腸) 裡，但是它為什麼可以減少大腸細胞的變化，機轉如何並不是很清楚，不過就是維他命D和鈣質確實可以減少腺瘤的發生，他們也認為可能還需要更多更大的一些化學預防、臨床試驗才能再做再更進一步確定，因為這些是不是跟種族的基因及環境的因素….等等有關，還要進一步的檢討。

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男性經常喝酒 得大腸癌危險加倍

錢基蓮

　

經常喝酒的男性，得大腸癌的危險比一般人高出一倍。

日本愛知癌症中心對約5萬8000人的生活型態研究3年後，得到這個推論。研究對象男女皆有，年齡從40到79歲，研究從1988年進行到1990年，後續的追蹤平均有7年半時間。

約420人後來在追蹤期間罹患大腸癌，研究員經過分析計算後，發現喝酒的男性罹癌的危險，比不喝酒的男性高出將近一倍。研究員說，戒酒並不會立即降低罹癌的危險性，因為在追蹤期間戒酒的男性，罹癌危險和喝酒的男性差不多。

對女性來說，這項研究發現，反而是戒酒的人得大腸癌的危險較高，但原因不明。

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大腸癌新藥Avastin
可延緩腎臟癌惡化

錢基蓮

　

一支已顯示有防止血管生成，預防大腸癌的實驗藥，也有減緩腎臟癌進程的作用。

這支稱為Avastin的藥，尚未核准上市使用，不過專家說這項研究值得注意，因為與波士頓兒童醫院福克曼醫師長期以來的主張，亦即只要切斷癌細胞的供血，就可以消滅它。

這種藥品屬標的治療。傳統化療是攻擊所有分裂的細胞，但是這種藥品只鎖定癌症特有的細胞分裂攻擊。研究報告顯示，這支藥使癌細胞已擴散的大腸癌患者平均增加4個月壽命。

美國癌症研究所做的這項最新研究則發現，這支藥雖無法使腎臟癌患者存活，但是可以使腎臟癌的進程平均減緩2個月。

研究是對116名所謂腎臟澄清細胞癌（最常見）患者進行。這種病是因為抑制腫瘤的基因VHL發生突變所致。這種基因失控導致一種生長激素分泌過盛，促進血管生成。Avastin可以抑制這種荷爾蒙的分泌。

研究員說，要完全阻止血管生成，可能需要針對每一個患者腫瘤的情形製造若干藥品，並且同時使用這些藥品才行。研究報告撰稿人之一羅森伯格說，這支藥如果用的時間更長，或是趁腫瘤較小時就開始使用，效果更好。

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腔鏡手術 治療直腸癌

譚家偉　

直腸癌堪稱是中老年人的隱形殺手，四十歲以上的男女正是罹癌的高危險群，但是初期症狀不明顯，一有症狀幾乎就是二期以上，預後情形不佳。直腸癌的治療方式以手術切除為主，唯有切除癌變部分才可能治癒。傷口小、復原快的腹腔鏡手術在醫界發展迅速，並逐漸成為治療直腸癌的主流手術 　診斷直腸癌的方式有：肛門指診、糞便潛血反應、直腸鏡、下消化道攝影、正子攝影。 　罹患直腸癌時，多以切除手術來治療，且以在腹部切出大傷口的傳統手術為多。現在國際醫學界漸以傷口小、復原快的腹腔鏡手術，取代傳統手術。 　直腸癌腹腔鏡手術的優點為，出血少、傷口小、恢復期短，預後情形較為良好。 　直腸癌術後的化療，目前已經發展出可以由患者攜回口服的化療藥物，且健保有給付，減低患者的經濟負擔，也免除了往返醫院的舟車勞頓，有省時又便利的優點。 　口服抗癌藥品辨識腫瘤細胞的能力佳，可以直接作用於腫瘤細胞，準確殺死癌細胞，副作用少，提升了患者的生活品質。 　不過，有些患者配合度欠佳，可能忘記定時服藥，因此療效打了折扣。不過，醫師還是持肯定看法，認為口服化療藥物應是未來癌症化療的先驅主流。

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大腸直腸癌目前已是國人癌症中的第三位。
大家聽到癌症即為色變，也令人感到恐懼與無奈，因此了解其發生的色險因子是非常重要的。在種種尋找致癌原因的研究中，飲食營養最具關鍵性的地位。根據美國的癌症死亡統計，約10-70%(平均30%)之癌症死亡率與飲食營養有關。而大腸癌中約90%與飲食相關。
食物所含之成份可能包括有致癌突變原，如黃麴毒素(aflatoxin B1)、黃樟素(safrole)等；也可以是食物中不同成份的作用組合(亞硝酸鹽和胺類可組合成致癌物亞硝胺)；可以是烹煮過程中變焦(charred)的蛋白質內產生致癌物。因此飲食與癌症的發生，有正的一面，也有負的一面，有很多可以幫助我們增強免疫力防止癌症的發生，有些可以幫助細胞解毒；有些則會增加癌症的發生。茲分述如下︰

(1) 熱量與脂肪︰有實驗證實，熱量卡數的增加會增加大腸直腸癌發生的機會。而食物攝取中，常是脂肪攝取過多，而導致熱量卡數過量。脂質影響大腸直腸癌的發生可與糞便本質的改變、脂質代謝產物、腸道停留或通過時間、改變膽酸分泌，進一步影響對其他致癌因子感受性及腫瘤的促生。膽酸在腸內代謝成二級膽酸，而二級膽酸可以是致癌因子，也可以是共同致癌因子或輔助致癌因子。所以攝取過多脂肪，可增加膽酸之分泌代謝，限制脂肪之攝取，可以進一步達成抑制大腸直腸癌生長的目的。

(2) 蛋白質︰動物性蛋白攝取過多者，意謂著攝取更多的肉類及脂肪類，更少的纖維質類，可間接影響到癌症發生的機會。西方以及高度工業化的國家，肉類（尤其是紅肉）是食物中的主食，在高熱烹調的肉類會產生異環胺類，這是一種致癌物，導致大腸直腸癌的發生。建議愛吃肉的人，將紅肉（牛肉、豬肉）的量減少，魚肉、雞肉的量增加；並改變烹調方法，少用煎、烤，可先用微波爐將肉燒至熟，倒掉其油汁，再做料理。

(3) 纖維質：纖維質的大量攝取可以減少大腸直腸癌的罹患。纖維質進入腸道會改變腸道正常菌叢，改變腸道停留或通過時間、改變糞便量以及膽酸代謝等。所以多攝取纖維質即間接減少脂質的攝取，利於大腸直腸癌的防治。

(4) 維他命：維他命A、B、C、E與腫瘤或癌症的發生有某種程度的關係。維他命A可強化上皮細胞，抑制細胞異常分裂，有抗氧化作用，預防放射線及化學致癌物的致癌作用。又有調節免疫功能的作用，減少腫瘤生長。維他命B群對正常的生理機轉不可缺少，其中像葉酸可去除體內致癌基因。維他命C：有抗氧化作用，防止自由基造成細胞損傷而致癌，減少致癌原與基因結合，捕捉自由基並防止自由基傷害細胞。抑制亞硝胺的生成。維他命E含在綠葉菜、胚芽、蛋、肉、豆莢、核果中。維他命E有抗氧化作用，可防止脂肪過氧化，有抗癌及抗衰老作用，並有保護細胞及防止自由基生成作用。

(5) 礦物質：與大腸直腸癌較有關的是鈣和硒。鈣可以在腸道內有游離膽汁及游離脂肪酸結合以防止黏膜的破壞。鈣亦能經由血流到達直腸的上皮細胞並保護之。硒有廣泛免疫調節作用。如同時缺乏，則對依賴T細胞抗體反應的損害更為明顯。

(6) 酒精性飲料：對大腸直腸癌的影響不若對上腸胃道來得明顯。酒精雖非致癌因子，但卻是很好的輔助或共同致癌因子，也能促長癌瘤。雖然致癌之危險因素不是很大，但以酒精性飲料對致癌或促癌具有相關之健康意義，應少飲為妙。

(7) 食物的製備：烘、培、烤、炙、燻、煎、炸、醃漬之食物易生致癌突變原增加致癌之風險；如食入煎炸肉塊時，於尿液中即可出現細胞突變之證據，煙燻過程易污染多環烴，增加大腸直腸癌的風險。

現代國人經濟富足，飲食無缺，如何吃出美味，吃出健康變得很重要。飲食對人體健康的影響，是長年日積月累造成的，短時間沒事，不表示一輩子沒事，惡劣的環境我們無法掌握，但飲食的自律仍是操之在我

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抗大腸直腸癌新藥Cetuximab
王緯書醫師

　

大腸直腸癌是大多數已開發國家的主要健康問題之一。近年來，台灣地區由於飲食習慣的西化，「高脂低纖」精緻食物的攝取量大量增加，大腸直腸癌也成為影響國人健康的重要問題之一。根據衛生署統計，民國九十二年臺灣地區大腸直腸癌已高居國人十大癌症死因的第三位，僅次於肝癌及肺癌，而且臺灣地區大腸直腸癌的發生率有逐漸上升的趨勢。

　　早期大腸癌之治療以手術切除為主，於侵犯程度較深者（腫瘤已吃穿腸壁肌肉層或漿膜層），或已產生局部淋巴腺轉移者，在手術後還必須接受為期半年的輔助性化學治療，以增加治癒率。肝臟以及肺臟是大腸癌最容易產生遠端轉移的部位，大腸癌一旦發生遠端轉移則預後不佳，即使接受包括5-FU、oxaliplatin、以及irinotecan等藥物的複合式化學治療，絕大多數的病患仍會在一、兩年內死亡，其五年存活率不到百分之十。因此深入了解大腸癌發生轉移的機轉，並設法加以阻斷，是極為重要的議題，也是目前醫界積極研究的方向之一，而標靶治療（target therapy）正是目前醫藥界最熱門的研究重點。
除了血管內皮生長因子（VEGF）阻斷劑Avastin之外，最近於轉移性大腸癌的治療又多了一項新武器－IMC-C225（Cetuximab，商標名Erbitux），它是一種上皮生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor；EGFR) 的阻斷劑。研究顯示，百分之七十六的大腸癌細胞膜上的表皮細胞生長因子接受器（EGFR）呈陽性。EGFR本身係位於細胞膜表面的一種蛋白質，屬於酪胺酸激?（receptor tyrosine kinase）家族的一員，可以將細胞外導致癌細胞生長、繁殖、以及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內，而Cetuximab是一種單株抗體，可以專一性地阻斷EGFR。由於大腸癌細胞會製造上皮生長因子EGF以刺激癌細胞生長，因此使用Cetuximab這種單株抗體將EGFR加以阻斷，可抑制大腸癌細胞的生長，並增強大腸癌細胞對化學治療藥物的敏感性。

　　 根據今年刊登在新英格蘭醫學期刊的一篇研究顯示（N Engl J Med 2004; 351; 337-345），將Cetuximab與irinotecan化學藥物合併使用，對於irinotecan治療無效的轉移性大腸癌，會比單獨使用Cetuximab更為有效。該研究由倫敦皇家馬斯登醫院康寧漢教授（David Cunningham）所領導，共有329位病患在接受含有irinotecan的治療後，於最近三個月其疾病仍處於惡化的狀況；其中218位接受cetuximab以及與試驗前相同劑量的irinotecan合併療法，另外111位病患接受cetuximab單獨治療。

　　 結果發現，對於irinotecan治療無效的大腸癌病患而言，不論是單獨使用cetuximab或是與irinotecan合併使用，在臨床上都有顯著的療效。在cetuximab以及irinotecan合併療法組，反應率比單獨使用cetuximab高（22.9 % vs.10.8 %；P=0.007）。合併治療組平均腫瘤惡化的時間也較長（4.1個月比1.5個月；P <0.001）；接受合併療法的病患，平均存活時間為8.6個月，接受單獨療法的病患，存活時間則為6.9個月(P =0.48)。Cetuximab的副作用輕微，最常見的副作用是痤瘡般的皮膚疹。毒性在合併治療組是比較常見，但其嚴重度及發生率和單獨使用irinotecan相似。

　　 Cetuximab的建議給藥方式為每週一次靜脈注射，第一次注射劑量為400mg/m2，之後為每週250mg/m2，於注射前宜投與類固醇以及抗阻織胺類藥物，以預防過敏反應。
Cetuximab是單株抗體第一次獲准用在轉移性大腸癌的治療上。該藥通常只用在對化學治療已經有抗藥性的轉移性大腸癌病人身上，雖然該藥目前並不能完全治癒轉移性大腸癌，不過對全身性化學治療的傳統方式，卻是一項革命性的發展，也是醫學界對抗癌症的一大進步。

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標靶治療 瞄準晚期大腸癌
張金堅

　

治療癌症，標靶療法是新主流，而除了針對乳癌與肺癌的已有顯著進展外，大腸直腸癌的領域此刻正積極研究中，並已展現初步成果。

　過去30年來，醫學專家極力改善大腸癌的篩檢及治療方法，拜大腸鏡檢查普及之賜，使得大腸癌得以早期發現，但仍有30％以上的病人發現時已是第三期或第四期，為美中不足的缺憾。

　初期腸癌仍以手術切除為主，第三期除了手術切除外，可能與第四期病人一樣，還需要化學治療。而化療藥物方面，過去細胞毒殺性藥物沿用了20幾年，但只能達到一定療效；近來一些新藥，包括irinotecan、oxaliplatin等問世，加上療程的調整及多種藥物合用，在療效方面大幅提升，不但可廣泛使用於晚期大腸癌 ，連術後的輔助性化學治療也加入治療行列。

　標靶治療 癌症治療趨勢

　儘管如此，晚期大腸癌仍有40％患者未見改善，隨著分子生物學的進展，癌症的診斷與治療已有大幅改變，尤其一些針對癌細胞特定分子，特定部位的治療，所謂「標靶治療」已是本世紀癌症治療的主流趨勢。

　日前在維也納舉行的第29屆歐洲腫瘤醫學會中，標靶治療便是研討主軸之一，各國專家分別針對此一議題提出見解與初步成果。除了針對乳癌與肺癌的標靶治療已有顯著進展，並於臨床應用，大腸直腸癌也積極展開努力，歐美等先進國家已著手進行第二期及第三期臨床試驗，且展現初步成效。

　目前大腸直腸癌在標靶治療使用的方向有三類，簡介如下：

　單株抗體或酥氨基酸激酉每抑制劑

　對抗人類上皮細胞生長因子接受器的單株抗體，或酥氨基酸激酉每抑制劑在2003年12月首被瑞士審定通過，今年美國藥物食品檢驗局同意在晚期大腸癌病人進行臨床試驗。目前已有相當滿意結果，將來也許這項單株抗體也可與傳統化療合用，並用於術後的輔助治療。

　另外還有一種小分子量物質，可抑制酥氨基酸激酉每（tyrosine-Kinase）。這種物質屬上皮細胞生長因子接受器的可逆性抑制劑，已完成第一期與第二期臨床試驗，現正著手第三期試驗。

　對抗血管新生的標靶治療

　多項研究證實，大腸直腸癌的腫瘤，如果內皮生長因子過度表現或微小血管密度過高，預後會較差，所以針對血管新生或內皮生長因子所研發的單株抗體，與傳統化療藥物合用，已有初步成果。

　目前的策略，除了再研發更有效的單株抗體外，並繼續研製與對抗內皮生長因子接受器有關的酥氨基酸激酉每抑制劑，同時了解如何調整治療過程，及如何合併他藥使用，斟酌劑量使發揮最大療效，而副作用最小。

　環氧化酉每-2抑制劑

　環氧化酉每-2在大腸的正常黏膜並不表現，但在40％良性腺瘤病人則有陽性表現，而85％大腸癌的癌細胞表面有表現，且此類病人預後較差，所以最近相關學者針對家族性瘜肉病人使用這類環氧化酉每-2抑制劑，結果發現，使用這類抑制劑六個月的病人，大腸內瘜肉數目大幅減少。

　環氧化酉每-2抑制劑目前也應用在大腸癌的治療行列，與傳統化療合用，有增加療效並降低腹瀉及皮膚發疹等副作用，是一極具潛力的藥物。

　目前已陸續開發的標靶治療相關藥物，將是大腸直腸癌未來治療的曙光，如果能夠利用其不同的作用機轉，適當且合理地併用，將為病人帶來治療的新契機。

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大腸激躁症面面觀
　

張繼森

　

大腸激躁症（或簡稱腸躁症）是一種以長期反覆腹痛及排便習慣改變為主要症狀的慢性病，常對病患的日常生活及生活品質造成負面影響，耗費龐大的醫療資源。雖然這種疾病十分常見，然而它的治療結果，卻常使病人對醫師的醫術感到懷疑。醫師明知病人並沒有實質可見的病變，而且也不至於有致命之虞，但面對病人長期反覆發作的各種不適，卻又無保證有效的對策。

腸躁症是大腸功能失調的一種慢性疾病，大腸在生理結構上並沒有異常，只是過度敏感，當接受到吞下的食物、水、氣體及情緒壓力等刺激時反應過度，使得腸道肌肉痙攣而產生腹痛、腹脹、腹瀉及便秘等主要症狀。但是由於許多疾病也可能會有上述症狀，所以在下這個診斷前，通常要先排除其他可能的疾病，如胃腸道癌症、大腸發炎疾病和乳糖不耐症等。

由於腸躁症的診斷十分依賴病人的主觀感受與描述，所以要確切知道盛行率有其困難。據一些問卷調查的結果顯示，盛行率約為30%，男女比例為1：4，以女性為多，且多為年輕或中年人，但兒童亦可能發生。

腸躁症基本上是病因不明，但是這些症狀的背後，實際上包含了兩種病態生理上異常：

埜.腸道蠕動力的改變。

2.腸道臟器受覺增加。

儘管腸躁症病因不明，但是有許多因素會誘發其發作：

埜.心理情緒因素：焦慮、緊張等人格特質。

2.腸道內容物：包括食物、細菌、脂肪、纖維、體內氣體等，均會影響蠕動力，而造成各種不適。

3.腸道對刺激的反應：腸躁症患者常抱怨腹脹、腸氣很多，但他們腸道的產氣量不會比正常人多，只是對腸道氣體的存在較敏感而已。

長期以來，腸躁症的治療成效，一直十分不好，新藥陸續發現，使得治療上燃起不少希望，但到目前為止，結合藥物、飲食與行為療法的三合一療法，似乎才能提供比較令人滿意的結果。所以了解它、發揮耐心、建立良好的醫病關係、適時介入心理治療，並使用藥物減緩不適，將是成功治療的不二法門。

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抗癌新藥：COX-2抑制劑治療大腸癌
王緯書醫師

阿斯匹靈自十九世紀上市以來，就獨領風騷近百年，後來有不少作用機轉類似的非類固醇類消炎鎮痛劑（NSAIDs）如naproxen，indomethacin，ibuprofen等陸續被研發上市。在1960年起科學家因為研究前列腺素並發現阿斯匹靈的作用機轉，才真正瞭解這一類藥物消炎、止痛及退燒的機制。當組織受到某種刺激如外傷、感染等會活化酵素cyclooxygenase（COX），使花生四烯酸大量轉變為PGE2、PGF2α等前列腺素，進而產生血管擴張以及紅、腫、熱、痛等發炎反應。NSAIDs主要是藉由抑制COX來阻斷花生四烯酸轉換成前列腺素，進而產生消炎及鎮痛的效果。然而每一種NSAID的消炎止痛程度不同，而且造成各種不同的副作用如胃腸不適、腎臟傷害、抑制血小板凝集等機率亦各有差異。

於九○年起發現許多細胞含有兩種COX，命名為COX-1及COX-2。COX-1是此酵素的生理型，稱為結構性酵素(Constitutive enzyme)，具有管家功能，於各組織時常表現並合成前列腺素來調節正常細胞的功能，幫助身體恆定狀態的維持。例如COX-1可維持胃腸道微血管的完整性而有胃黏膜保護作用，可合成Thromboxane A2調節血小板凝集作用，並藉由調整腎血管阻力、血流量、鈉離子的排泄、ADH的拮抗作用達到控制腎臟血流。而COX-2卻是受發炎而誘發的酵素，在正常細胞中幾乎無法偵測到其存在，只會在病態時，如發炎性刺激或受到細胞激素（cytokines）刺激時才會被誘導生成，並大量製造前列腺素。因此如果一個NSAID能夠選擇性抑制COX-2而不抑制COX-1，就可保有其消炎能力而減輕其副作用。由於長期服用NSAIDs的病患一直受到胃腸傷害，包括胃糜爛、消化性潰瘍與消化道穿孔、出血等副作用的困擾。因此COX-2選擇性抑制劑為減低NSAIDs的胃腸道毒性提供了一個解決方法。目前已經核准上市，具有選擇性抑制COX-2的藥品包括Celecoxib (Celebrex)及Rofecoxib (Vioxx)等。Celecoxib的COX-2/COX-1抑制比率為375倍，而Rofecoxib的COX-2/COX-1抑制比率更高，超過800倍，為新一代選擇性抑制COX-2的NSAIDs，在治療劑量下不會影響COX1，胃腸道黏膜傷害發生率較低。

再談到以COX-2抑制劑來預防大腸直腸癌。由於科學家發現COX-2在正常的大腸黏膜上皮細胞中幾乎完全不表現，在腺瘤中的表現量有增加的情形，而在大腸癌組織中COX-2的表現量更大為提高，因此認為COX-2的高表現量可能與大腸黏膜上皮細胞的癌化（carcinogenesis）有關。此外醫界也發現長期服用Sulindac（一種非選擇性的NSAID），可使家族性大腸腺瘤增生症（familial adenomatous polyposis coli；簡稱FAP）病患的腺瘤大小及數量明顯減少，或許可以降低將來罹患大腸癌的機率。家族性大腸腺瘤增生症是一種顯性遺傳性疾病，病患通常在年輕時即發病，在大腸內部長滿腺性瘜肉，而且這些瘜肉將來有非常高的機會會轉變為大腸癌，科學家在有對照組的臨床試驗中發現Sulindac可使該類病患的腺瘤體積明顯縮小三分之一，且數量也減少四至五成。有科學家以傳統的阿斯匹靈來測試是否也有預防大腸癌的效果，在有對照組的情況下經回歸分析，證實服用阿斯匹靈為是否會產生大腸癌的獨立預後因子，也就是說長期服用阿斯匹靈的人它們將來發生大腸癌的機率較少。最近Celicoxib更被衛生主管機關核准用來治療具有APC（adenomatous polyposis coli）基因缺陷的FAP病患。

使用COX-2抑制劑來預防大腸癌的機轉，可能與該藥能夠使導致大腸黏膜上皮細胞癌化的某些分子的表現量減少有關。根據2003年二月癌症研究雜誌（Cancer Research 63, 586-592）的報告，科學家於老鼠的大腸癌動物模型中證實，使用COX-2抑制劑rofecoxib，可以使老鼠身上的大腸癌組織中與細胞惡性化有關的許多蛋白質的表現量明顯減少，這些蛋白質包括β-catenin、cyclin D1、MMP-2、MMP-9、以及VEGF等，均有助於降低大腸癌細胞的惡性程度。此外，作者也發現使用rofecoxib的老鼠群與對照組相比，它們將來發生肝臟轉移的機率明顯降低許多，而且其存活期也較對照組延長許多。

使用COX-2抑制劑或其他NSAIDs來預防大腸癌仍有許多地方並不十分清楚，例如除了FAP其APC基因有缺陷的病患外，於其他大腸癌的病患是否也有預防的效果？該藥應該要服用多久？以及除了大腸癌之外，於其他癌症是否使用COX-2抑制劑或NSAIDs也有預防的效果？這些都是值得進一步加以釐清的問題。

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直腸癌新藥
　

曾念國

　

2004年1月12日，法國Sanofi-Synthelabo藥廠宣布，美國FDA已經批准新藥Eloxatin與5FU/LV合併使用的療程，作為晚期直腸癌 (CRC或稱CC, Colorectal Cancer)的一線用藥。

在此之前，Eloxatin已經在2002年8月在獲得FDA核准作為二線藥物用於轉移性直腸和結腸癌患者的治療用藥。

該藥物2002年上市之後，對直腸癌市場造成相當衝擊，對當時市場上主要的藥物如5-FU (5-Fluoropy-rimidine)以及Irinotecan等的銷售產生很大的影響。

此次新藥上市申請增補書 (sNDA, supplemental New DrugApplication)的核准通過，勢必也會進一步對直腸癌治療藥物市場中，各項產品的市場產生更進一步的影響效果。

新藥Eloxatin與其他直腸癌藥物

Eloxatin的主要作用成分為Oxaliplatin，其學名為雙胺環己烷草酸鉑，為草酸根和1, 2-雙胺環己烷(DACH)與鉑金屬原子所組成之複合物。類似以鉑金屬為基礎的藥物為抗癌藥物Cisplatin，不過後者對治療直腸結腸癌較無明顯效果。

Oxaliplatin主要的作用機轉在DNA鏈內或鏈間在G-G與G-A間形成交連的龐大錯化合物，只要較少量即可使DNA的合成和RNA的轉錄受到抑制，而使腫瘤細胞停止生長。另外，Oxaliplatin與5-FU合用對具5-FU抵抗性或具Cisplatin抵抗性的細胞株具有加成性的抗癌療效。

Eloxatin的開發，由1999年法國Sanofi公司與Synthe-labo公司合併成立Sanofi- Synthelabo藥廠主導開發，主要合作對象為瑞士Debiopharm公司。目前Eloxatin的銷售權掌握在Sanofi-Synthelabo藥廠中，2003年，該藥物銷售成長約達128%，約達到8億美元。

其他藥物方面，過去十餘年，直腸癌藥物市場中，最先登場而具有領導性地位的產品為5FU。

目前市場中屬於此一類型的藥物大致可以分為兩大類，一類為靜脈注射使用的5-FU/ LV(LV為其調控劑Leucovorin)，另一類則為口服的Tegafur與UFUR(U-racil-Tegafur)等。至1996年，另一項直腸癌藥物在美國上市，即CamptosarR，其作用成分Irinotecan(CPT- 11)，為喜樹鹼 (camptothecin)之半合成衍生物。

直腸癌藥物市場

如前所述，目前直腸癌藥物市場中，主要的產品種類包括5-FU(口服及注射)、Irinotecan以及Oxali-platin三種。5-FU是屬於學名藥，後兩者仍是具有專利保護的藥物。

在市場方面，2002年以Irinotecan(CamptosarR)佔有約半數的市場，5-FU與該年度新上市的Oxaliplatin(Eloxatin)則各佔約四分之一的市場。

至2003年，Oxaliplatin對市場的影響則持續增加，Eloxatin的成長率高達128%，展現出取代Inrinotecan產品的潛力。

由於Irinotecan以及Oxaliplatin的治療效率相當，但Oxaiplatin在藥物毒理特性方面有較佳的表現，所以前開始逐步取代市場，特別是兩者同時作為治療直腸癌時，5-FU/LV療程失效後的第二線用藥，彼此間市場取向幾乎完全相同，使競爭特別劇烈。

預估到2012年，Oxaliplatin將會大幅成長為市場中主要應用於直腸癌治療的主要藥物產品之一，而5-FU類型藥物將會以使用方便的口服藥物為主。

觀察未來趨勢，除了Oxaliplatin類藥物在直腸癌治療方面，會逐步取代單獨使用5-FU與Irinotecan藥物外，抑制Cyclooxygenase II的藥物，以及利用單株抗體或標定性藥物傳輸技術的標定性療程，也將逐步成為市場中的重要產品。

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根據衛生署統計，國內每年約有近萬人罹患大腸直腸癌，4千人
不治死亡，其中多數是因為確診時癌症已轉移；所幸，由德國默
克 (MERCK)藥廠所研發成功的新一代抗癌藥物Erbi tux，它對於
第四期且化療無效的患者，可抑制癌細胞增生與轉移，衛生署核
准可專案進口，已有一名患者因此延長生命一年多。

不過，由於Erbitux一劑的藥費需1萬多元，一周需打3~5針，光是
一個月需花費20萬元，一年的藥費多達240萬元，台北醫學大學
附設醫院血液腫瘤科主任戴承正表示，由於該抗癌藥劑只是延長
病患生命期，對於已屆末期的腸癌患者無法達到治癒效果，如同
花錢「買時間」，若經濟狀況不好，散盡家產而債留家人，他並
不建議使用。

不過，戴承正表示，據他所知，國內目前單價最昂貴的癌症藥
物，應是惠氏藥廠治療急性骨髓性白血病的藥物Mylotarg，一劑
就要7萬元，一個療程就要40多萬元。

默克藥廠台灣醫療事業總監魏威廉指出，繼瑞士之後，包括美國
藥物食品管理局及歐盟都在去年核准Erbitux上市，主要是許多罹
患轉移性大腸癌的患者已別選擇，而Erbitux則是癌患「最後的一
線生機」。而台灣則是唯一獲准、特別針對大腸直腸癌標靶治療
的新藥。

戴承正表示，由於癌症患者普遍可發現他們的癌細胞表皮生長因
子接受體 (EGFR)受刺激後變得過度活躍，而Erbitux的作用即是阻
斷EGFR，並同時降低癌細胞對正常細胞的侵害，以及轉移的可
能性，它就像「神奇子彈」般只選擇癌細胞予以殲滅，因此副作
用大多只出現少許的過敏性紅斑。

默克亞太區域臨床研發部主任穆迪指出，根據國外所進行的大型
臨床研究顯示，即使單用Erbitux治療第四期大腸直腸癌患者，疾
病的控制率可達32%，延遲癌細胞轉移時間達6.9個月。戴承正也
表示，北醫去年以專案方式引進Erbitux，已有10多名腸癌患者接
受治療，其中一名40歲出頭的劉女士，施打Erbitux前，癌細胞已
轉移到肝、肺等處，在用遍既有藥物前提下，她使用Erbitux，如
今存活已超過1年，腫瘤也縮小5成以上，甚至還可環島旅行。

不過，戴承正表示，對於末期腸癌患者，不治療多活不過半年，
目前由於健保不給付Erbitux，等於需花大筆錢來「跟時間賽
跑」，若經濟狀況不好，其實不建議使用。

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FDA核淮2大腸直腸癌末新藥Be-vacizumab及Cetuximab
癌末患者爭生機 代價高

黃靜宜

　

癌末患者爭取生機的「代價」愈來愈高，最近美國食品藥物管理
局（FDA）通過兩種大腸直腸癌末期新藥，可鎖定癌細胞抑制其
生長，其中一種平均可延長末期患者約4到5個月生命，讓末期患
者爭取更多求生機會，但是藥費均十分高昂，一個月要10萬元以
上，比已引進台灣的肺癌新藥IRESSA 一個月7、8萬還貴。

國家衛生研究院昨天舉辦「亞太胃腸道腫瘤大會」，其中大腸直
腸癌的「標靶治療」（Target Treatment）近來有重大發展，成為
討論焦點。台北馬偕醫院血液腫瘤科主任謝瑞坤表示，抗癌的傳
統療法多半對好壞細胞一起毒殺，標靶治療是直接阻斷腫瘤細胞
的生長、繁殖，精準地擊中癌細胞，避免傷害正常細胞。

大腸直腸癌在國內發生率和死亡率都居高不下，尤其約2、3成病
人發現時都已末期，存活率極低。針對大腸直腸癌末期患者，今
年已有兩種標靶治療原理的新藥獲得美國許可上市，其臨床試驗
資料也刊登在今年的新英格蘭雜誌上。

謝瑞坤表示，新藥之一Be-vacizumab具抑制血管增生作用，以此
藥搭配化療，和單用化療比較，病患平均存活時間可從15.6月延
長到20.3個月，亦即多活4到5個月，這對末期癌症患者來說具有
顯著意義。不過，使用此藥約11%有高血壓副作用，必須搭配降
血壓藥物。

另一種新藥為Cetuximab，具抑制表皮細胞增長作用，謝瑞坤說，
它是大腸直腸癌末期患者化療無效的最後一種選擇；研究顯示，
化療無效的病人，再搭配此一藥物，22.9%患者腫瘤縮小一半以
上，不過，存活時間平均僅延長約一個月左右。

謝瑞坤說，國內衛生署尚未核准這兩種新藥，僅能透過專案申請
方式引進。然而，這兩種新藥都極為昂貴，藥費1個月約在10萬
元以上，若用上一年得花費百萬以上，病人的負擔不小，除非必
要，醫師也不敢輕易讓病人嘗試。

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大腸直腸癌化學治療新救星——–抗癌妥
梁長齡

根據衛生署統計資料顯示：民國八十八年台灣地區的癌症發生
率，大腸直腸癌排名第三位，居十大癌症死因的第三位。而全年
度全國死於大腸直腸癌病患為3128人，佔所有癌症死亡人數的
10.50%。

大腸直腸癌的治療主要為手術切除而輔助性化學抗癌治療是針對
大腸直腸癌術後預防癌細胞轉移而使用的。對於無法進行手術切
除的大腸直腸癌病患來說，化學治療則是唯一的治療選擇。對於
已轉移的大腸直腸癌，若與支持性療法相較，化學治療不但可以
延長存活期，並且對於緩減病情惡化及改善生活品質易有助益。
化學治療是週期性地進行，經過一次化學治療療程後會休息一段
時間，然後再進入下一個治療週期。抗癌藥物可經由口服或靜脈
注射進入血液循環到全身。通常大部分的病患是在醫院或家中接
受化學治療，但依據給藥方式、選用的藥物及病患的身體狀況，
有時候短期的住院是必須的。

改善轉移性大腸直腸癌存活率的新藥─抗癌妥

根據統計,大腸直腸癌患者在接受手術治療後,大約有一半的病人
終究會出現腫瘤轉移或復發,此時就必須借助化學治療.過去四十
年來,大腸直腸癌的化學治療是以5-Fluorouracil(以下簡稱5-Fu)為主
流藥物.事實上對於轉移性或復發性大腸直腸癌,5-Fu也是長久以
來唯一能提供全身性治療的藥物.並且即使在多數隨機取樣的研究
探討下,大體能夠延長病人數個月的生命.而輔助性的並用
Leucovorin(一種還原性葉酸製劑),可以加強5-Fu的療效,或平均增
加20%的反應率,及大約十二個月的平均存活期.為了改進這些效
果.而有此新藥的產生..抗癌妥是由一種生長於亞洲，被名為喜樹
的植物中所萃取出的喜樹鹼，再經過人工半合成所製成的抗癌藥
物。抗癌妥的作用機轉為抑制DNA複製所必須的酵素之一,稱為脫
普異構脢I型的這個酵素幫助DNA的鏈結暫時解開以便複製,而抗
癌妥即從中介入阻止了往後的鏈結之結合.抗癌妥的藥效及其安全
性都已經過嚴謹的臨床試驗得到證實。根據二個大型臨床試驗結
果顯示：使用抗癌妥者在治療一年後之總存活率比傳統支持性療
法高出2.6倍，比輸注高劑量5-Fu者高出1.4倍。目前國內健保給付
的適應症為：與5-Fu合併使用於晚期性大腸直腸癌第一線化學治
療.

抗癌妥臨床應用與治療方式

　 臨床上使用抗癌妥前必須檢驗病患血球計數與肝腎功能以確
保治療可行性，測量病患身高體重有助於精算適合的治療劑量。

治療方式─靜脈輸注

合併高劑量5-Fu/LV療法

1.Campto ( 80mg/m2 ) + [高劑量5-Fu + Leucovorin].每週一次；連續
治療四週，休息兩週，或連續三週再休息一週,為一個療程。

2.Campto ( 180mg/m2 ) + [5-Fu + Leucovorin].每兩週一次.

單一藥物療法

1.Campto ( 250 ~ 350mg/m2 ) 每三週一次，每次治療1 ~2小時；然
後休息一週.每四週為一個療程。

2.Campto ( 100 ~ 125mg/m2 ) 每週一次，每次1 ~ 2小時，連續治療
四週，休息二週，每六週為一個療程。

重要注意事項─

1. 副作用:腹瀉.嘔吐.掉髮.嗜中性白血球減少症……

2. 注意事項:雖然有副作用會發生不過也都是可做預防或是治療,
有些也是會跟隨停止用藥後就不會發生的.不過為了讓療效能達到
預計的效果病人的全力配合仍是最大的重點.也唯有配合醫囑及治
療才能對於病情有極大的改善.

3治療前預防性給藥：止吐 + 預防急性反應

4.止瀉藥( Imodium )要在化學藥物給予後24小時才開始服用

5.治療後24小時，只要一有腹瀉情形就開始服用止瀉藥！直到完
全不再腹瀉持續12小時以上。但不得持續服用超過48小時。

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大腸直腸癌新藥報到 益樂鉑定上市
經濟日報

隨著國人飲食習慣的改變，大腸直腸癌已經變成台灣地區癌症死
亡的第三大殺手，尤其是55歲以上的老年人口發生率最高，男女
的發生比率則是差不多。

大腸直腸癌的發生和飲食習慣有很大關係，尤其是飲食習慣偏向
高膽固醇和脂肪的國家，如美國、紐西蘭等，大腸直腸癌發生的
比率就相當的高，其他因素則包括基因與遺傳、賀爾蒙或是其他
癌症有關。

大腸直腸癌的治療仍以外科手術切除為主，化學治療則在近幾年
開始慢慢扮演重要角色。過去數十年，化療藥物以5FU為主，但
是效果有限。近幾年來，許多新藥物問世，像是喜樹鹼等。今年
8月，美國FDA更以優先審核方式，以約49天的時間，通過一個治
療大腸直腸癌的新藥物「益樂鉑定」在美國上市。

目前「益樂鉑定」在歐洲及台灣，都已經被衛生當局核准在第一
線治療轉移性大腸直腸癌的治療。根據臨床腫瘤科醫師表示，目
前臨床上對於轉移性大腸直腸癌的治療，化學治療扮演相當重要
角色。新的藥物不僅提供臨床醫師更多治療上的選擇，同時安全
性也更高，與舊有藥物5FU併用，更可延長病人將近二年的存活
期。而因藥物引起的副作用如噁心、嘔吐以及腹瀉等則大為減
少，大幅減低病人在化學治療過程中所承受的痛苦。

某醫學中心李姓護理師表示，許多接受化學治療的病患，常常因
為不堪藥物引起的副作用，像是落髮、噁心嘔吐等，放棄繼續接
受進一步的化學治療，這是相當可惜的。其實只要醫師根據每一
位病人的狀況，選擇適合病人使用的藥物，輔以適當的輔助治
療，就可以將治療的效果發揮到最大，並讓副作用發生的機會減
到最低。

此外，一位父親正在接受化學治療的林先生表示，之前父親被診
斷出發現患有晚期大腸直腸癌時，就立刻接受醫師的建議接受化
學治療，後來因為藥物副作用的關係，父親因腹瀉不止，最後拒
絕再接受治療。後來父親轉診到另一家醫院，在醫師及家人的鼓
勵之下，接受另一新藥的治療，目前雖然還在治療中，但是明顯
的，父親在新藥物的治療下，精神、體力狀況，比起以前好很
多。

醫師表示，其實不管是那一種藥物，都只能減緩疾病的進展，最
根本的還是必須建議衛生主管機關，鼓勵民眾接受早期篩選，及
早發現及早治療。尤其是有家族瘜肉症的血親成員，必須在青春
期後進行大腸鏡檢查，如發現患有此病則應提早接受治療。

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